Criteri di inclusione: Il soggetto è arruolabile nella sperimentazione se: 1. Il soggetto ha ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) 2. Solo per le Coorti 1 e 2, il partecipante presenta malattia misurabile, definita come: - Proteina M (elettroforesi delle proteine sieriche [sPEP] o elettroforesi delle proteine urinarie [uPEP]): sPEP ≥ 0.5 g/dl o uPEP ≥ 200 mg/24 ore e/o - MM a catena leggera senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: Immunoglobulina libera a catena leggera nel siero ≥ 10 mg/dl e rapporto sierico anomalo della catena leggera kappa lambda a catena libera nel siero 3. Soggetti con uno dei seguenti requisiti specifici della coorte: Coorte 1 Soggetti affetti da RRMM con ≥ 3 precedenti trattamenti anti-mieloma: - Il soggetto deve aver ricevuto almeno 3 precedenti trattamenti anti-mieloma. Nota: un trattamento di induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con o senza terapia di mantenimento è considerato un singolo trattamento - Il soggetto deve essere stato sottoposto ad almeno 2 cicli consecutivi di trattamento per ciascun regime, a meno che la PD non sia stata la migliore risposta al regime - Il soggetto deve aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38 - Il soggetto presenta evidenza di PD durante o entro 60 giorni dal regime di trattamento più recente - Il soggetto ha ottenuto una risposta (risposta minima [MR] o migliore) ad almeno 1 precedente regime di trattamento Coorte 2 Soggetti con 1 precedente trattamento anti-mieloma: - Il soggetto deve aver ricevuto almeno 1 precedente trattamento anti-mieloma. Nota: un trattamento di induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con o senza terapia di mantenimento è considerato un singolo trattamento - Il soggetto deve presentare i seguenti fattori HR: - Recidiva precoce definita come: Coorte 2a: PD < 18 mesi dalla data di inizio della terapia iniziale. La terapia iniziale deve contenere induzione, ASCT (singolo o tandem) e lenalidomide contenente mantenimento. Coorte 2b: PD < 18 mesi dalla data di inizio della terapia iniziale che deve contenere come minimo un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e desametasone. Coorte 2c: Il soggetto deve aver ricevuto almeno 3 cicli di terapia di induzione che devono contenere almeno un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e desametasone. I soggetti devono essere stati sottoposti ad ASCT (singolo o tandem E < VGPR (esclusa PD alla prima valutazione tra 70 e 110 giorni dopo l’ultimo ASCT, con terapia iniziale senza consolidamento e mantenimento. Partecipanti della Coorte 3 con MM di nuova diagnosi (NDMM) che hanno ricevuto solo induzione e ASCT, senza successivo consolidamento o mantenimento Coorte 3 - Devono aver ricevuto da 4 a 6 cicli di terapia di induzione che deve contenere almeno un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore e devono essersi sottoposti a un singolo ASCT nei 6 mesi precedenti il consenso - Devono aver ottenuto una PR o VGPR documentata alla prima valutazione post-ASCT circa 100 giorni dopo l’ASCT e questa risposta deve essere mantenuta allo screening - Secondo la valutazione dello sperimentatore, il soggetto deve essere un candidato per il mantenimento con lenalidomide in monoterapia 4. Il soggetto deve presentare uno stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 5. Il soggetto deve avere un recupero al Grado 1 o al basale di qualsiasi tossicità non ematologica dovuta a trattamenti precedenti, escluse alopecia e neuropatia di Grado 2 Criteri di esclusione: la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderà un soggetto dall’arruolamento: 1. Il soggetto ha utilizzato un qualsiasi agente sperimentale nei 14 giorni precedenti la leucaferesi o, per la Coorte 3, nei 14 giorni precedenti il consenso 2. Il soggetto ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti negli ultimi 14 giorni prima della leucaferesi o, per la Coorte 3, nei 14 giorni precedenti il consenso: 1. Plasmaferesi 2. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) 3. Radioterapia diversa dalla terapia locale per lesioni ossee associate al mieloma 4. Uso di qualsiasi terapia farmacologica sistemica anti-mieloma 5. Soggetto con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del mieloma 6. Il soggetto presenta evidenza clinica di leucostasi polmonare e coagulazione intravascolare disseminata 7. Anamnesi o presenza di patologia clinicamente rilevante del sistema nervoso centrale (SNC) 8. Soggetto con leucemia plasmacellulare attiva o pregressa, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS o amiloidosi clinicamente significativa 9. Funzionalità d’organo inadeguata Soggetto con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di Classe III o IV o grave cardiomiopatia non ischemica, angina instabile o scarsamente controllata, infarto miocardico o aritmia ventricolare nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio 10. Trattamento in corso con immunosoppressori cronici 11. Anamnesi pregressa di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trattamento con qualsiasi terapia genica per il tumore o terapia cellulare sperimentale per il tumore o terapia mirata contro il BCMA 12. Il soggetto ha ricevuto l’ASCT nelle 12 settimane precedenti la leucaferesi 13. Il soggetto presenta un’anamnesi di immunodeficienza primaria 14. Il soggetto è positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1), all’epatite B cronica o attiva o all’epatite A o C attiva 15. Il soggetto presenta un’infezione sistemica incontrollata da funghi, batteri, virus o di altro tipo (inclusa la tubercolosi) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti 16. Soggetto con anamnesi pregressa di neoplasie maligne diverse dal MM, a meno che il soggetto non sia libero dalla malattia da ≥5 anni 17. Donne in gravidanza o in allattamento 18. Soggetto con ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto bb2121, ciclofosfamide, fludarabina e/o tocilizumab 19. Anamnesi pregressa di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) nei 6 mesi precedenti il consenso (per la Coorte 3) 18. Per la Coorte 1b, precedente trattamento con qualsiasi terapia mirata al recettore accoppiato alla proteina G Classe C Gruppo 5 Membro D (GPRC5D) o engager delle cellule T 21. Per la Coorte 1b, allergie, ipersensibilità o intolleranza note a talquetamab o ai suoi eccipienti