Critères d’inclusion : Les sujets doivent répondre aux critères suivants pour être inclus dans l’étude : 1. Le patient est âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé 2. Le patient présente une maladie mesurable, définie comme : – Protéine M (électrophorèse des protéines sériques [sPEP] ou électrophorèse des protéines urinaires [uPEP]) : sPEP ≥ 0,5 g/dl ou uPEP ≥ 200 mg/24 heures et/ou – MM à chaîne légère sans maladie mesurable dans le sérum ou l’urine : Chaîne légère libre d’immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dl et taux anormal des chaînes légères libres d'immunoglobuline sérique kappa lambda 3. Patient présentant l’une des critères suivants, spécifiques à la cohorte : Patients atteints d’un MM en rechute ou réfractaire dans la cohorte 1 avec ≥ 3 schémas thérapeutiques anti-myélome antérieurs : – Le patient doit avoir reçu au moins 3 schémas thérapeutiques anti-myélome antérieurs. Remarque : l’induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques et avec ou sans traitement d’entretien est considérée comme un régime thérapeutique unique – Le patient doit avoir eu au moins 2 cycles consécutifs de traitement pour chaque régime thérapeutique, sauf si la maladie progressive est la meilleure réponse obtenue au régime thérapeutique – Le patient doit avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps anti-CD38 – Le patient présente des signes de maladie progressive dans les 60 jours suivant le dernier traitement antérieur – Le patient a obtenu une réponse minimale ou meilleure à au moins 1 régime thérapeutique antérieur. Patients de la Cohorte 2 avec 1 régime thérapeutique anti-myélome antérieur : – Le patient ne doit avoir reçu qu’un traitement anti-myélome antérieur. Remarque : l’induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques et avec ou sans traitement d’entretien est considérée comme un régime thérapeutique unique – Le patient doit présenter les facteurs de haut risque suivants : – R-ISS stade III ET – Rechute précoce définie comme : Cohorte 2a : Maladie progressive < 18 mois suivant la date de début du traitement initial. Le traitement initial doit contenir l’induction, l’AGCS (seule ou en tandem) et le traitement d’entretien à base de lénalidomide. Cohorte 2b : Maladie progressive < 18 mois suivant la date de début ou du traitement initial qui doit contenir au minimum un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et de la dexaméthasone Cohorte 2c : Le patient doit avoir reçu au minimum 3 cycles de traitement d’induction qui doivent contenir au minimum un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et de la dexaméthasone. Les patients doivent avoir eu une AGCS (seule ou en tandem ET < TBRP (à l’exclusion de maladie progressive) lors de la première évaluation, entre 70 et 110 jours après la dernière AGCS, avec un traitement initial sans consolidation et entretien. 4. Le patient doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤ 1 5. Toxicité non hématologique due à des traitements antérieurs revenue à grade 1 ou à la valeur de référence, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie de grade 2 Critères d'exclusion : La présence de l’un des critères suivants ne permettra pas d’inclure un patient dans l’étude : 1. Le patient a reçu un traitement par des agents expérimentaux dans les 14 jours précédant la leucaphérèse 2. Le patient a reçu l’un des traitements suivants au cours des 14 derniers jours suivant la leucaphérèse : 1. Plasmaphérèse 2. Chirurgie majeure (telle que définie par l’investigateur) 3. Radiothérapie autre qu’un traitement local pour les lésions osseuses associées au myélome 4. Utilisation de tout traitement médicamenteux anti-myélome systémique 3. Patient présentant une atteinte connue du système nerveux central avec myélome 4. Le patient présente des signes cliniques de leucostase pulmonaire et de coagulation intravasculaire disséminée 5. Antécédents ou présence d'une pathologie du système nerveux central (SNC) cliniquement significative 6. Patient ayant des antécédents de leucémie plasmatique, de macroglobulinémie de Waldenström , de syndrome PoeMS (protéine monoclonale et anomalies cutanées) ou d'amylose cliniquement significative 7. Fonctionnement inadéquate des organes. Patient ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV ou de cardiomyopathie non ischémique sévère, d’angor instable ou mal contrôlé, d’infarctus du myocarde ou d’arythmie ventriculaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude 8. Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques 9. Antécédents de transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de traitement anticancéreux par thérapie génique ou thérapie cellulaire expérimentale ou thérapie ciblant l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) 10. Le patient a reçu une AGCS dans les 12 semaines précédant la leucaphérèse 11. Le patient a des antécédents d’immunodéficience primaire 12. Le patient est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), l'hépatite B chronique ou active ou l'hépatite A ou C active 13. Le patient a une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée (y compris la tuberculose) malgré l’administration d’antibiotiques appropriés ou d’un autre traitement 14. Patient ayant des antécédents de tumeurs malignes, autres que le MM, à moins qu’il ne soit indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans 15. Femmes enceintes ou qui allaitent 16. Patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants du produit bb2121, au cyclophosphamide, à la fludarabine et/ou au tocilizumab